*仅供医学专业人士阅读参考

　　重点都划好了~

　　近日举行的第三届北大风湿热点论坛上，北京大学人民医院何菁主任介绍了系统性红斑狼疮（SLE）治疗的现状以及进展。

　　仅4个药被FDA批准治疗SLE？

　　从全球的发病地图来看，全球SLE发病率为0.03%。中国SLE的发病率为下图的蓝色部分，属于发病率较高的国家。

　　图1：SLE的全球发病率

　　美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗SLE的药物是非常少的，半个世纪以来仅仅有4个药物被批准治疗SLE。从1948年开始，阿司匹林和激素最早被批准用于SLE的治疗，接着1955年羟氯喹在FDA受批准。直到2011年，贝利尤单抗成为第四个被批准用于SLE治疗的药物。当然，环孢素，环磷酰胺等改善病情抗风湿药（DMARDs）也在SLE的治疗中占据重要地位。

　　图2：当前SLE的治疗用药

　　LLDAS评分仍不够，需多方面评估病情

　　SLE患者的死亡率相对较高，系统受累增加SLE死亡率。北京大学人民医院风湿免疫科在2020年发表的一项研究表明，SLE患者20年生存率为80%，进一步分层时发现肾损伤、神经系统受累、肺损伤是SLE死亡的主要因素。当出现肾损伤、神经系统受累和呼吸系统损伤时，患者的20年生存率可下降至不到50%。

　　图3：SLE系统受累增加患者死亡

　　患者年龄越小，复发率越高，病情缓解率越低

　　SLE的缓解率也是大家十分关心的问题。 SLE患者在生命过程中会出现反复的病情复发。 北京大学人民医院风湿免疫张凯博士对SLE患者进行2年的随访发现，在30~50岁的患者中，患者年龄越小，复发率越高，病情缓解率越低。 当把性别进行区分，发现男性SLE患者复发率更高，病情缓解率更低。 另外，从疾病分层来看，肾损伤也是更容易复发的。 在免疫指标里，抗dsDNA对病情复发有一个很好的指导作用，可能是疾病复发预警信号。

　　评估病情不仅要关注LLDAS评分，也要关注患者脏器损伤的情况

　　同时何菁主任团队也发现，SLE的活动状态评分工具如SLE疾病活动性评分（SLE-DAS）和LLDAS的评分系统作用有限。有的患者哪怕是病情迅速进展到多脏器衰竭，患者LLDAS评分都可能维持在临床缓解状态。SLE-DAS和LLDAS评分并不能包括所有的情况，疾病活动度评分低不代表疾病不进展。

　　图4：SLE缓解率

　　2020年， Annals of the Rheumatic Diseases 上发表了一项研究。 研究者把患者分为2组，图5中的上图使用传统方案（激素+免疫抑制剂）治疗，下图使用靶向药物T2T治疗。由于观察时间时间久远（10年以上），下图使用的靶向药物主要是CD20单抗。使用疾病活动度以及脏器受累情况来评估病情。

　　研究结果提示，使用传统方案（激素+免疫抑制剂）组病情的复发频率更多，脏器受累情况逐步加重。而靶向治疗组的复发率更低，患者的脏器受累指数明显更低。这提示了我们，不仅要看到疾病的复发，也要看到疾病反复复发带给患者脏器受累的情况。所以在评估患者病情的时候，不仅要关注LLDAS评分，也要关注患者脏器损伤的情况，综合两个方面的情况来告诉患者，什么时候应该选择启动靶向治疗。

　　图5：SLE治疗过程中复发和脏器受累情况

　　从图6可以看到，当疾病复发时，除了可以观察到的疾病复发表征（如皮疹、肾损伤）以外，更应该看到患者体内免疫细胞的失衡。当患者起病的时候，患者的B细胞和T细胞已经出现严重的失衡，导致了疾病的复发和发展。

　　图6：SLE不复发时体内免疫细胞的失衡

　　免疫治疗的新靶点，必须了解！

　　在基础医学的帮助下，我们对疾病靶点和本质的了解越来越深入，但是仍然有很多问题尚待解决。人类对疾病的认识是由浅入深的。我们往往先看到体液免疫的异常——血液检查发现多种自身抗体、循环免疫复合物等等。这类体液免疫异常的炎性物质均由B细胞产生——我们认识到了B细胞的异常。

　　当对B细胞的异常进行治疗的过程中，仍旧不能满足疾病控制的需要，我们就意识到了B细胞和T细胞之间有个binding的信号，逐步认识到树突状细胞（DC）和中性粒细胞，最后认识到T细胞。

　　目前大部分都是针对B细胞的靶向治疗

　　在疾病的发展过程中，恰恰相反：在SLE发病过程中，患者的B细胞和T细胞出现了免疫失衡，作用于B细胞，导致B细胞功能亢进， B细胞产生各种各样免疫球蛋白、 抗体，形成更多的循环免疫复合物和致炎因子，从而导致靶器官受累。所以，在生产生物制剂以及在临床进行靶向治疗的早期，至今为止，大部分都是针对B细胞的靶向治疗。

　　图7：SLE生物治疗不同靶点的作用通路

　　在B细胞的治疗过程中，有两大明星产品：CD20单抗和贝利尤单抗（Belimumab）。北京大学人民医院风湿免疫科最早使用CD20单抗是在2009年，至今已经十多年了。CD20单抗主要表达于成熟的B细胞，骨瘤里的幼稚B细胞不表达CD20——这就给CD20单抗埋下了一个缺点，因为B细胞的成熟期是5~7月，所以使用CD20单抗治疗5~7个月后患者病情容易复发。

　　贝利尤单抗是首个作用于B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的受体BAFFR抑制剂，BLyS的受体不仅只有BAFFR，还有TACI和BCMA，不同的是后两者表达在浆细胞上。这就带来了贝利尤单抗不可避免的临床问题：起效更慢，作用相对更弱。人类针对B细胞治疗SLE的过程中依旧困难重重。

　　图8：SLE针对B细胞的治疗进展

　　已经上市的贝利尤单抗和进入Ⅲ期临床试验的Tabalumab和Blisibimod均是针对B细胞BAFF受体，Epratuzumab/Rtuximab，Veltuzumab是针对CD20和CD22双抗的靶向药。而MAb65261是针对CXCL13抗体，CXCL13是介于T细胞和B细胞中间信号的一个物质，CXCL13帮助B细胞在滤泡生发中心的活化，相当于B细胞的卫士。

　　图9：目前针对SLE的靶向药物

　　B细胞成熟分化需要一个高亲和性的T细胞参与。亲和性的T细胞帮助B细胞产生抗体，如果不是因为B细胞和T细胞之间出现了一个binding，B细胞信号通路是无法激活的。这就是为什么即使抑制B细胞效果欠佳——T细胞仍旧源源不断地激活B细胞。

　　图10：针对T细胞的诊疗进展

　　在研究B细胞的过程中，我们发现了什么呢？ 多年来，何菁主任在临床工作中发现，对于许多重症的患者，单纯使用环磷酰胺/硫唑嘌呤不能达到理想作用，相反，当加入环孢素和他克莫司后（机制：作用于抑制T细胞介导的细胞免疫），许多长期难治的患者都能得到很好缓解。发现这类患者体内出现高表达的滤泡辅助型T细胞（Tfh），它的受体是CXCL13。Tfh和CXCL13结合，刺激B细胞活化，产生一系列的免疫紊乱。当针对Tfh和CXCL13的通路阻断后，整个下游的免疫紊乱会得到明显的缓解。

　　T细胞是如何活化，并且造成免疫耐受失调呢？图11中形象地表述了CD4+T细胞活化的三条通路：一条是TCR，一条是共刺激因子，还有一条是细胞因子。

　　图11：CD4+T细胞活化的三条通路

　　T细胞异常引起关注

　　现在更多地认识到SLE发病过程中T细胞的异常——Treg细胞在SLE患者中明显受损。 B细胞的亢进可能是一个表象，本质是Teff细胞，如Tfh、Th17和Treg细胞失衡后的结果。 在疾病研究的过程中，白介素-2（IL-2）在T细胞的分化成熟中具有重要地位，它不仅仅是CD4+T细胞的活化因子，也是Treg细胞分化、成熟乃至生存的重要细胞因子，如果没有IL-2存在，Treg细胞将会凋亡。

　　图12：SLE中T细胞的异常

　　小剂量的IL-2可以激活STAT5通路，使Treg细胞不断壮大。图13中的右图是传统的治疗观念，当自身免疫病出现免疫异常时，Teff细胞和Treg细胞的跷跷板是失衡的——如我们经常说的：致炎的细胞增加了，抗炎的Treg细胞减少了，人体免疫耐受被打破，出现自身免疫病。传统的激素免疫抑制剂的治疗是把致炎的Th17/Tfh细胞打下来，从而达到免疫的平衡。但过强的免疫抑制剂给患者带来了许多风险，包括感染等一系列风险，并且有可能让患者仍然无法达到缓解。

　　所以现在的理念是：是否可以调节跷跷板的左边，去上调身体里本来受损失衡的Treg细胞，重新恢复T细胞的平衡，达到疾病的缓解。

　　图13：IL-2的背景

　　低剂量IL-2治疗SLE，病情达到缓解

　　从2021年开始到现在，北京大学人民医院风湿免疫已经完成了2个随机对照试验（RCT）研究。在应用低剂量IL-2治疗SLE的试验中，可以看到治疗组的应答率远远好于安慰剂组。低剂量IL-2可通过调节（Th7、Tfh）/Treg细胞的平衡达到免疫平衡，从而达到SLE病情的缓解。

　　图14：低剂量IL-2治疗SLE的试验

　　图15可以看出早期给药方案并不是很成熟（给药2周停药2周），在给药的过程中，调节性Treg细胞明显上调，但停药的2周，Treg细胞下调。所以低剂量IL-2对Treg细胞是一个暂时性的上调。而图中也可以看出，患者的Tfh细胞和Th17细胞一直保持下调的趋势。

　　图15：低剂量IL-12调节Treg、Tfh和Th17细胞

　　在整个治疗过程中看到了患者病情的缓解：患者的皮疹、血象降低，难治狼疮缓解。同时也发现，患者感染的发生率逐步降低。最早发现这个现象的是护士，患者会和护士说——用完这个药以后，经常感染的情况减少了，而试验出组3个月以后，容易感染的情况又回来了。此时才意识到了IL-2对感染的影响，北京大学人民医院风湿免疫科程佳丽博士总结了到目前为止应用IL-2治疗的665例SLE患者，可以看到传统治疗时，感染发生率为25.1%，使用IL-2治疗时感染的发生率降到7.3%，尤其病毒感染的发生率明显减少。统计分析也表明低剂量IL-2治疗是感染的保护性因素。

　　图16：665例SLE患者感染调查分析

　　当临床试验揭盲后，何菁主任团队 也发现使用IL-2治疗组感染发生率明显低于安慰剂组，且病毒携带者在IL-2治疗后滴度下降。而对于HPV、BK病毒携带者，在治疗结束后出现明显的病毒载量下降。

　　IL-2是通过什么机制去改变免疫平衡呢？

　　研究发现患者的NK细胞、CD58 bri NK细胞在治疗过程中明显升高，NK细胞的细胞因子也明显上升。NK细胞是感染的第一道防线，是天然免疫的一部分。除了NK以外，也发现了患者补体系统和成熟中性粒细胞的恢复，这些在抵御感染过程中都有一定的作用。

　　图17：IL-2不增加感染风险可能的机制

　　再回头看看T细胞。目前，其实已经有很多针对T细胞的药物已经逐步进入临床试验，可是目前学界对这类药物仍旧褒贬不一。

　　SLE靶向治疗的现状和展望

　　多年以来，SLE的治疗理念经常在变。2009年北京大学人民医院风湿免疫科安媛医师团队做了一个靶向B细胞的强化治疗（CIST）多中心RCT研究。研究方案是环磷酰胺（CTX）+羟氯喹（HCQ）+吗替麦考酚酯（MMF）或硫唑嘌呤（AZA）或者来氟米特（LEF），对照组是CTX+HCQ，目的是抑制B细胞的过度活化。结果发现虽然实验组的感染风险更高，但是狼疮肾的缓解率明显高于环磷酰胺组（35.5% vs 16.7%）。所以强化治疗方案对重症狼疮有很大帮助。

　　图18：北京大学人民医院风湿免疫科安媛医师团队的研究

　　多年以后，进行了一个多靶点治疗SLE的研究。多靶点治疗SLE意味着不仅仅针对B细胞，也针对T细胞进行治疗。北京大学人民医院肾脏内科刘志红教授选择他克莫司靶向T细胞，环磷酰胺靶向B细胞来治疗狼疮肾，发现多靶点治疗疗效明显好于单纯针对T细胞治疗。2017年刘志红教授选择硫唑嘌呤片代替环磷酰胺，也得到了相似的结果。所以同时针对T细胞和B细胞的多靶点治疗明显好于单靶点治疗。

　　多靶点治疗，感染风险需注意

　　生物制剂研发者也注意到了这个问题，研发了诸多多靶点的生物制剂产品。多靶点治疗效果更好，当然感染风险升高也是值得注意的。

　　2020年《新英格兰医学杂志》发表文章认为贝利尤单抗可能是有效的，但认为贝利尤单抗似乎仅仅是个佐剂，在平衡B细胞紊乱的过程中发作重要作用。贝利尤单抗单药治疗并不能让患者达到快速缓解，需要联合其他药物。认为贝利尤单抗需要和CD20单抗联合，才能突出其靶点治疗的优势。

　　图19：《新英格兰医学杂志》上发表的研究

　　过往为了减低感染风险，很多医生喜欢在使用CD20单抗的时候加上IL-2。 也常常IL-2加贝利尤单抗治疗， 希望患者2周后复诊可以看到补体上升、ds-DNA的下降和症状的缓解，才有动力打下一针。

　　IL-2和贝利尤单抗有什么相关性呢？

　　北京大学人民医院风湿免疫科团队做了一系列研究发现，在单纯使用贝利尤单抗时，患者的B细胞明显下降，但分泌Treg细胞和Th17细胞上升，也就是说，单用贝利尤单抗会带来更严重的Treg/Th17细胞失衡。

　　正因为如此，在使用针对B细胞的贝利尤单抗时，一定要协同一个调节T细胞平衡的药物，避免T细胞过度失衡，否则用药时间越长，极端情况更严重。事实上，联合使用的情况下，Treg细胞可以逆转下降趋势，甚至略有上升的。

　　图20：贝利尤单抗联合IL-2治疗SLE的免疫反应

　　代谢调节是免疫调剂的重要一环

　　除了T细胞和B细胞以外，代谢调节也是免疫调节的重要一环。 代谢是细胞完成生理功能的重要途径。 目前关 注 的 代谢 药物 有 很多，比如N-乙酰半胱氨酸，二甲双胍。

　　为什么它们也在免疫病中起了重要作用？比如N-乙酰半胱氨酸也可以抑制n-TOR通路，这点和西罗莫司相似。二甲双胍也可以抑制NET-mtDNA-PDC-IFNa 通路，改善氧化反应等等。包括现在已经不怎么用的双密达莫，它对细胞因子、循环免疫复合物都有抑制作用。另外他汀类药物也有免疫调节作用。所以不要忘了联合使用这类代谢调节药物。

　　随着对SLE乃至很多自身免疫病的认识，我们不仅要擅用 新 型生物靶向治疗，靶向药的应用可以明确疾病的治病机制，扩展免疫治疗的广度和深度。 准确的靶向治疗，可以改善机体的免疫问题，可能减低感染的发生率。新 型的免疫靶向治疗药物正在开发中，包括改进的BAFF单抗可能成为治疗免疫、感染、肿瘤、移植等疾病的重要手段。

　　总结

　　我们对患者的治疗和玩魔方有相似的地方，治疗是多方面兼顾的整体。如果治疗只能做到对齐一面的话，魔方的其他几面会更加凌乱。临床大夫应该是个更好的转魔方能手，使得患者的六个面都能达到一个巧妙的吻合，这才是更理想的治疗。

　　本文首发：医学界风湿与肾病频道

　　本文整理：姚小燕

　　责任编辑：卡带

　　版权声明